单核髓源性抑制细胞——具有应用潜力的肾癌免疫治疗疗效预测性指标

*仅供医学专业人士阅读参考

单核髓源性抑制细胞数量或可预测免疫治疗的疗效，有望助力个体化治疗。

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）约占肾细胞癌（RCC）病例的70%-80%，其特征是VHL基因突变，这会导致缺氧诱导因子（HIF）途径失调、血管生成增强和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）[1]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）,特别是针对PD-1/PD-L1途径的ICIs，无论是单药治疗还是与阿昔替尼等VEGFR-TKIs联合使用均能改善患者预后[2]。然而，ICIs的治疗应答反应在ccRCC患者之间存在明显差异，目前仍然缺乏可靠的预测免疫治疗疗效的生物标志物。

髓源性抑制细胞（MDSCs）是存在于TME和外周血中的异质性免疫抑制细胞群，在肿瘤免疫逃避和ICI耐药中发挥关键作用。MDSCs能够与TME的其他组分相互作用，创造一个免疫抑制的环境。一些恶性肿瘤的相关研究已经将高循环MDSC水平与预后不良和ICI耐药联系起来。如在NSCLC中，较高的循环单核MDSC（M-MDSC）和多形核MDSC（PMN-MDSC）水平与ICIs耐药性有关[3]。然而，在ccRCC中，循环MDSC亚型与ICI治疗反应之间的关联尚未明确建立。

2025年8月，一项题为“肾透明细胞癌中治疗前单核髓源性抑制细胞可作为预测免疫检查点抑制剂反应的生物标志物”的研究见刊于

FrontiersinImmunology（《免疫学前沿》）杂志。该研究通过流式细胞术，检测ICI治疗前患者血液中MDSC水平，揭示其与患者免疫治疗预后的相关性。在此基础上，利用弹性网络回归算法，筛选出多个具有预测价值的变量，为转移性ccRCC的精准免疫治疗提供了新的血液生物标志物选择[4] 。

研究背景

现有的IMDC风险模型对ICI疗效预测有限，而基于肿瘤组织采样来源的生物标志物，如PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB），获取过程具有侵入性，且预测结果准确性不高。

建立一种非侵入性的免疫检查点检测手段以及风险预测模型有利于在多种临床场景下筛查并预测患者对ICI疗法的反应性，提供更加精准化的诊疗。

研究方法

研究设计

该研究为前瞻性队列研究，纳入20例接受ICI治疗的ccRCC患者。治疗后根据RECIST1.1标准，将13名达到完全或部分缓解（CR/PR）的患者定义为“应答者”组，7名疾病稳定或进展（SD/PD）的患者定义为“无应答者”组。

在治疗前和治疗后采集外周血单核细胞，通过流式细胞术检测两组患者的MDSC亚群。

检测指标

使用新鲜外周血单核细胞（PBMC）作为检测细胞。用流式细胞术检测MDSC亚群（总MDSC、M-MDSC、PMN-MDSC）占外周血单核细胞（PBMC）的百分比、M-MDSC占总MDSC的百分比。

统计分析

变量筛选：对所有变量进行ROC分析，筛选出AUC>0.6的变量。

构建模型：使用弹性网络回归，从变量中进一步筛选出最具预测价值的变量。

验证：使用Wilcoxon符号秩检验、Mann-WhitneyU检验验证所选变量在组内和组间的差异。

最终确认：通过单变量和多变量逻辑回归分析，确认筛选出的变量是否是ICI反应的独立预测因子。

研究结果

M-MDSC是ICI疗效的独立预测因子

对两组患者的MDSC水平进行分析，发现应答者治疗前的M-MDSC水平（1.02%vs0.22%）及其在总MDSC中的比例（21.23%vs2.63%）高于非应答者。

在免疫治疗过程中，应答者的M-MDSC水平（-0.49%）及其在总MDSC中的比例（-10.6%）均降低，而非应答者则没有降低（0.03%、5.47%）。

图2.比较不同时间点（治疗前、治疗后和治疗过程中的变化）应答者和非应答者之间的MDSC相关指标。

其他有意义的指标

对两组患者进行ROC分析，筛选出47个曲线下面积（AUC）>0.6的变量，其中除M-MDSC水平之外，AUC>0.8的高相关性变量还有中性粒细胞计数、NLR和血小板数量。

图3.ICI反应的AUC预测变量排序图

弹性网络回归筛选出7个关键变量

对47个AUC>0.6的变量进行弹性网络回归分析，筛选出7个非零系数的变量：治疗前总MDSCs中M-MDSC的比例、治疗前M-MDSC水平、治疗前中性粒细胞计数、治疗期间M-MDSC水平和比例的变化、TSH的变化和治疗后血小板计数。其中M-MDSC比例具有最高的系数。

同时ROC分析显示，所有选定的变量AUC均大于0.7,其中AUC值最高的是治疗前M-MDSC比例和水平分别为0.86和0.82）。这些发现表明，M-MDSC相关指标，特别是其治疗前水平和占总MDSC的比例，可以作为ccRCC中ICI治疗应答的可靠预测因子。

图4.用于筛选变量的弹性网络回归和用于预测ICI治疗反应的所选变量ROC曲线

多变量回归分析最终确认M-MDSC指标的预测能力

Wilcoxon符号秩检验分析发现，治疗后ICI应答者的M-MDSC水平、M-MDSC在总MDSC中的比例和血小板计数显著降低。这些变化在非应答者中未观察到（所有P>0.05）。单变量logistic回归模型显示，治疗前M-MDSC比例（OR=2.787）和M-MDSC水平（OR=2.217）与ICI反应显著相关。

图5.潜在预测因子的统计检验

本研究探讨了ccRCC患者外周MDSC水平与ICI应答之间的关系。确定了治疗前M-MDSC水平及其在总MDSC中的比例可作为治疗效果的独立预测因子，ICI治疗后这两者在反应者中都降低了。这可能是因为较高的治疗前M-MDSC水平表明患者免疫活性更高，利于ICI的治疗。另外，应答者在经过ICI治疗后，外周M-MDSC水平及其在总MDSC中的比例降低，这可能反映了ICI治疗后的免疫激活。这些发现突出了M-MDSC作为易获得的血液生物标志物在指导ccRCC免疫治疗中的潜在作用。

然而，这项研究存在一定的局限性。有限的样本量可能限制了研究结果的普遍性。而且本研究仅关注短期治疗反应（CR/PRvs.SD/PD）,但没有评估长期结果。此外，尽管进行了统计调整，但不同的ICI基于方案（ICI+ICI、ICI+TKI、TKI不耐受后的ICI）可能会影响免疫动力学。未来研究可结合MDSC与经典免疫检查点靶标，对不同治疗策略患者进行分组分析，不断优化M-MDSC作为免疫治疗标志物的可信度和临床应用潜力。

参考文献：

[1] Hu J, Tan P, Ishihara M, Bayley NA, Schokrpur S, Reynoso JG, et al. Tumor heterogeneity in vhl drives metastasis in clear cell renal cell carcinoma. Signal Transduct Target Ther. (2023) 8:155.

[2] Ljungberg B, Albiges L, Abu-Ghanem Y, Bedke J, Capitanio U, Dabestani S, et al. European association of urology guidelines on renal cell carcinoma: the 2022 update. Eur Urol. (2022) 82:399–410.

[3] Limagne E, Richard C, Thibaudin M, Fumet JD, Truntzer C, Lagrange A, et al. Tim-3/galectin-9 pathway and mmdsc control primary and secondary resistances to pd-1 blockade in lung cancer patients. Oncoimmunology. (2019) 8:e1564505.

[4] Jin Y, Ide H, Nagata M, Kobayashi T, Lu J, Ikehata Y, Shimizu F, Lu Y, Horie S. Pre-treatment monocytic myeloid-derived suppressor cells as predictive biomarkers for immune checkpoint inhibitor response in clear cell renal cell carcinoma. Front Immunol. 2025 Aug 21;16:1641383.

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